Semra Şardaş, Koordinatör

Benay Can Eke

Gülten omurtag

Gül Özhan

Sinan Süzen

Farmakovijilans "günlük klinik uygulamada ilaçların güvenliği ile ilgili klinik verilerin toplanması, ilaç uygulamasında karşılaşılan sorunların takibi, sorumlu nedenlerin saptanması, tanınması, araştırılması, kaydedilmesi, duyurulması ve gerekli önlemlerin alınması" şeklinde tanımlanabilir. Dolayısı ile ilgi alanı ilacın kullanımı sonucu ortaya çıkabilecek toksik etkiler / advers reaksiyonlara çözüm getirilmesinin esaslarını belirleyen Toksikoloji bilimi ile en yakın ilişki içerisinde olan bir çalışma alanıdır ve Toksikologların farmakovijilansa katkısı son derece önemlidir.

Son yıllarda ilaç kullanımında yaşanan artış, ilaçlara bağlı sorunların daha fazla tartışılmasını da beraberinde getirmiştir. İlaçların etkililiği ve güvenliliği başta olmak üzere ilaçlar hakkındaki bilgiler ve görüşler sürekli değişmekte, pazara yeni ilaçlar katılmakta ve mevcut ilaçlarla ilgili deneyim genişlemektedir. Birçok ilacın bilinen yan etkilerine yenileri eklenmektedir. Saptanan yeni advers etkiler bazen gereğinden fazla endişe kaynağı olmakta ya da tam tersine, hekimlere ve diğer sağlık personeline bu konudaki gerekli bilgilendirmelerin yapılmasında geç kalınabilmektedir. Mevcut ilaçlar için yeni endikasyonlar veya yeni kullanım yolları ortaya çıkmaktadır. Genel olarak, ilaç üreticilerinden, düzenleyici otoritelere kadar “ilaç kullanımı” ile ilgili bütün kişi ve kuruluşların tüm bu gelişmeleri takip etmesi ve üzerlerine düşen sorumlulukları yerine getirmesi beklenir. Ciddi advers etkiler başta olmak üzere, ilaçlara bağlı yan etkiler, tahmin edilenden daha fazla öneme sahip halk sağlığı sorunlarına yol açmaktadırlar. Tüm dünyada ilaç güvenliliği ile ilgili meydana gelen gelişmeler ülkemizde Sağlık Bakanlığı Risk Yönetimi Dairesi tarafından yakından takip edilmektedir ve son 10 yıldır güvenlilik sebebiyle pek çok ilaç piyasadan çekilmiştir. İlaç kullanımı ile ilgili veri tabanlarına ve gelişmiş farmakovijilans sistemlerine sahip ülkelerde yapılmış çok sayıda kapsamlı farmakoepidemiyolojik araştırmanın sonuçları, ilaçlara bağlı mortalite ve morbidite oranlarının oldukça yüksek olduğunu ortaya koymuştur. Farmakoekonomik araştırmalar ise, ilaçlara bağlı yaşanan bu sorunların ekonomik boyutunun da giderek arttığını ve sorunun daha karmaşık hale geldiğini göstermektedir. Ülkeler ve bölgeler arasında çok büyük farklılıklar olmakla birlikte, gelişmiş farmakovijilans sistemine sahip bazı ülkelerin verileri doğrultusunda, advers ilaç reaksiyonlarının mortalite nedenleri arasında 4. ve 6. sıralara ulaştığı tahmin edilmektedir. Örneğin, Amerika Birleşik Devletleri’ndeki verilere göre; yılda 100.000 kişi advers ilaç reaksiyonları nedeniyle hayatını kaybetmekte, yılda 1,5-2 milyon kişi ise bu sebeplere bağlı olarak hastanelere başvurmaktadır. Oysa bu advers olayların yaklaşık %20-70’i önlenebilir kabul edilmektedir.

Yeni ilaç geliştirme araştırmaları, ilaç güvenliliği konusunda oldukça yararlı bilgilerin ortaya çıkmasını sağlamalarına karşın, bu konudaki endişelerin tam olarak giderilmesinde yetersiz kalmaktadırlar. Bunun nedenleri arasında ilaç güvenliliğiyle ilgili klinik öncesi çalışmalardaki hayvan deneylerinin sonuçlarının insanlardaki durumu her zaman yansıtmaması, klinik ilaç araştırmalarında ise kısıtlı sayıda, çoğunlukla seçilmiş hasta gruplarının kullanılması, bu araştırmaların sınırlı zaman dilimlerinde yapılıyor olması vb. faktörler sıralanabilir. Pazarlama öncesi bu tür kısıtlılıklar, advers etki/olaylar bakımından ilaçların pazarlama sonrası izleminin önemini daha da artırmaktadır. İlaç kullanımı ile ilgili yaşanan sorunlardan en önemlisi kabul edilen ilaçların güvenliliğini kurumsal bir zeminde izlemek, değerlendirmek, gerekli önlemleri almak ya da aldırmak, ulusal ve uluslararası yeterli iletişimi sağlamak için farmakovijilans sistemlerinin kurulmasına gereksinim duyulmuştur. Farmakovijilans sistemi uluslararası, ulusal, bölgesel, kurumsal veya bireysel ölçekte kamu ve özel sektörün sağlıklı bir iletişim kurmaları ile yürütülmeye çalışılır. Ülkelerin gelişmişlik düzeylerine ve ilaç sanayilerinin kapasitelerine paralel olarak, farmakovijilans sistemleri 1950’li yıllardan itibaren hızla geliştirilmeye başlanmıştır. 1961 yılında Avrupa ülkeleri başta olmak üzere dünyada yaşanan “talidomid”e bağlı fokomeli felaketinin ardından farmakovijilans sistemlerinin önemi daha iyi anlaşılmıştır. Günümüzde Amerika Birleşik Devletleri, Kanada, Japonya, Avustralya ve Avrupa Birliği ülkeleri başta olmak üzere gelişmiş ülkelerde oldukça işlevsel farmakovijilans sistemleri bulunmaktadır. Gelişmiş ülkelerde başarıyla yürütülmekte olan bu sistemler arasında iş birliğinin sağlanmasında, başta Dünya Sağlık Örgütü olmak üzere bir dizi uluslararası kuruluşun farmakovijilans birimleri de önemli işlevler üstlenmektedir. Avrupa Birliği’ne üyelik bakımından ülkemizi daha yakından ilgilendiren önemli bir farmakovijilans sistemi de Avrupa İlaç Değerlendirme Sistemi (EMEA)’dir. EMEA, farmakovijilans bilgi alışverişi konusunda oldukça etkindir.

Farmakovijilans sistemlerinin kurulmasında ve bu alanda farmakoepidemiyolojik çalışmalar yapma konusunda, gelişmekte olan ülkeler bu sürecin çok gerisindedir. İlk bakışta, gelişmiş ülkelerin farmakovijilans verileri, farmakovijilans sistemine sahip olmayan bu ülkelerde de uyarlama yoluyla kullanılabilir gibi görülse de, ilaç kullanımında kültürel ve genetik faktörler başta olmak üzere birçok yerel faktörün rolü, bu tutumun yanlışlığını ortaya koymaktadır. Örneğin ilaç kullanım sürecinde hasta uyuncu, hastaların ilaçlarının etkileri/yan etkilerini algılama biçimi, ilaca bağlı advers etki/olay geliştiğinde ne yapıldığı, polifarmasi alışkanlığı, ilaç-ilaç etkileşimi, ilaç-besin etkileşimi oranları ve çeşitliliği, hastaların, hastalıklarının hangi evresinde hekime gitme alışkanlıkları, ilaçlar ile ilgili sorunların çözümünde aile bireylerine bakış (yaş, cinsiyet, sosyal statü vb. faktörler bakımından) farklılıkları, ilaçlarla ilgili haber/yorum/reklamları dikkate alma alışkanlığı, değişik bölge ve kültürlerde kişilerin sigara, alkol, vb. kullanım alışkanlıkları ve bunların ilaçlarla olan etkileşimleri, değişik bölgelerde bazı hastalıkların görülme sıklığının farklı olması, eczacı/ilaç dağıtıcılarının nakil, saklama kuralları ve ilaç son kullanım tarihlerine dikkat etme alışkanlıkları, ilaç alım gücü yönünden, hastaların ekonomik düzeyi veya geri ödeme kurumlarının tedavi giderlerini ödeme oranları, ilaçlara bağlı sorunların sağlık kuruluşlarına bildiriminde alt yapı ve ekonomik nedenlerin etkisi gibi, birçok sosyo-kültürel, ekonomik faktör farmakovijilansı etkilemektedir. İlaçların farmakokinetiğini etkileyen enzimlerin kişiler veya topluluklar arasında büyük çapta değişkenlik göstermesi vb. farmakogenetik farklılıklarda, ulusal farmakovijilans sistemlerine duyulan ihtiyacın önemli bir diğer nedenini oluşturmaktadır. Hastalardan kaynaklanan farklılıkların dışında, düzenleyici otoritelerin altyapı ve işleyiş farklılıkları hekimlerin ve diğer sağlık personelinin advers etki/olay bildirimindeki bilgi ve tutumları, ilaç endüstrisinin periyodik güvenlik güncelleme raporları bildirimleri başta olmak üzere iyi farmakovijilans uygulamaları konusundaki farklılıkları, ulusal boyuttaki çeşitliliğin nedenleri arasında sıralanabilir. Yukarıda sayılan tüm faktörler, ulusal farmakovijilans sisteminin gerekliliğini açık bir şekilde ortaya koymaktadır.

Ulusal Farmakovijilans Sisteminin Öncelikli Sorumlulukları

Ulusal bir farmakovijilans sisteminin ilaçlara bağlı sorunları tespit etmekten, ortaya çıkan sorunların, alternatifleri arasında en uygun seçenekle çözümüne kadar aşağıda sıralanan öncelikli sorumlulukları bulunmaktadır. Yeni ruhsatlandırılmış ya da ciddi advers etkileri güncel tartışma konusu olan ilaçlar başta olmak üzere, tüm ilaçların advers etkilerini tespit etme kanallarını açık tutmak, veri toplamak, gerekirse bu konuda özgün bilimsel araştırmalar yapmak ya da yaptırmak. Advers etkilere bağlı ortaya çıkan sorunların ilgili ilaç kullanımıyla olan ilişkisini saptamak ve risk altındaki toplumu belirlemek. Advers etki bildirimleri ile ilgili verilerin değerlendirilmesi ve geri bildirimlerin yapılmasını sağlamak. Ciddi advers etkilerin ortaya çıkmasını engellemeye çalışmak ya da olası sorunun boyutlarını en aza indirmek için gerekli önlemleri almak; ilacın kullanımını kısıtlamak, hastalara, hekimlere ve ilgili diğer sağlık personeline yönelik uyarılarda bulunmak, gerekirse bu uyarıların ilaç firmaları tarafından yapılmasını sağlamak, ilaç kutusuna veya prospektüsüne gerekli uyarıları koydurmak, ilacı piyasadan toplatmak veya ruhsat iznini askıya almak, Ulusal ve uluslararası boyutta ilgili kişi ve kuruluşlarla bilgi alışverişini sağlamak. İlaç güvenliliği ile ilgili uyarı ve düzenlemelerin işlerliğini, uyuncunu, sonuçlarını izlemek, gerekirse yeni stratejiler belirlemek ve uygulamak. Özellikle yan etkileri güncel olarak tartışılan ya da yeni ruhsat almış ilaçlar ile ilgili pazarlama sonrası gözlemsel çalışmaların yapılmasını teşvik ederek ilaçlar ile ilgili sorunların fark edilebilirliğini ve saptanmasını kolaylaştırmak. İlaç güvenliliği çalışmalarında da kullanılmak amacıyla yerel, bölgesel ve ulusal ölçeklerde ilaç kullanımı ile ilgili veri tabanları oluşturmak. Sonuç olarak farmakovijilans sisteminin nihai hedefi; pazarlama sonrası, klinik kullanımda olan ilaçların risk/yarar oranlarının bireysel ve toplumsal düzeyde mümkün olabilecek en iyi duruma getirilmesini sağlamaktır. Beşeri Tıbbi Ürünlerin Güvenliğinin İzlenmesi ve Değerlendirilmesi Hakkında Yönetmelik”22 Mart 2005 tarih ve 25763 sayılı Resmi Gazete ’de yayımlanarak “Beşeri Tıbbi Ürün Ruhsatı Sahipleri için Farmakovijilans Kılavuzu” ile birlikte 30 Haziran 2005 tarihinde yürürlüğe girmiş ve 2014 yılında resmi gazetede yayınlanmıştır. Farmakovijilans Yönetmeliği Nisan 2015 de yenilenmiştir. Farmakovijilansın Ülkemizdeki yapılanması Tablo 1 de gösterilmiştir ve yapılanmasında 10 yılı tamamlayan sistem uluslar arası kuruluşlara örnek olan risk yönetim sistemi, önemli güvenlilik kararları, sağlık mesleği mensuplarına, irtibat noktalarına eğitim ve bilgilendirme çalışmaları ile aktivitelerine devam etmektedir.

Günümüzde, ulusal ve uluslararası ilaç firmalarında, sağlık otoritesinde farmakovijilans faaliyetlerini yerine getirmek üzere görevli pek çok meslektaşımız görev almaktadır.

Advers etki bildirim formuna, tarafların (ruhsat sahipleri ve sağlık mesleği mensupları) farmakovijilans ile ilgili sorumluluklarının ayrıntılarına, yönetmelik ve kılavuzlara TİTCK web sayfasından ulaşılabilinir (http://www.titck.gov.tr).

Ayrıca, Sağlık Bakanlığı TİTCK web sayfasında Farmakovijilans İrtibat Noktası (FİN) olarak pek çok eczacı meslektaşımız Sağlık kuruluşlarında hizmet vermektedir. Bu şahıslar advers etkilerin bildirilmesini teşvik etmekten, farmakovijilans verilerini toplamaktan ve TÜFAM’a iletmekten, gerektiğinde eğitim ve bilgilendirme çalışmaları yapmaktan sorumludurlar. Türkiye’nin farklı illerinde sorumlu olan FİN’larının adı soyadı görev aldığı hastane adı TİTCK web sitesinde liste halinde mevcuttur (http://www.titck.gov.tr).

Advers etki bildirimi sağlık mesleği mensupları yanı sıra, artık halka da açılmıştır. Advers etkiler e-posta ile ulaştırılabilmektedir. Advers etki değerlendirmelerinde, hastalarının kullandıkları ilaçları sorgularken, reçete edilen ilaçlar dışında hekim kontrolünde olmadan bitkisel ürünler ve/veya gıda takviyeleri kullanmış olabileceğini de göz önüne almak gerekmektedir. Hekim tavsiyesi dışında kullanılabilen söz konusu ürünlerden kaynaklandığından şüphelenilen advers etki görüldüğü durumlarda da tıpkı ilaçlarda olduğu gibi Türkiye Farmakovijilans Merkezinin (TÜFAM’ın) bilgilendirilmesi önem taşımaktadır.

Sonuç olarak, Çalışma grubumuzun asıl hedefi farmakovijilans konusunda toplumu aydınlatmak, eğitim ve araştırma faaliyetlerinde bulunmak, ulusal ve uluslararası boyutta ilgili kişi kurum ve kuruluşların işbirliğine katkı sağlamak, ülkemizde ilaç güvenliliği ilgili ve eğitim faaliyetlerini hızlandırmak, ilaç güvenliliği ile ilgili bilimsel çalışmaların sürdürülmesi, geliştirilmesi ve bilgi paylaşımı amaçlı etkinlikler düzenlenmesi konusunda Türk Toksikoloji Derneği (TTD) Yönetim Kurulu’na önerilerde bulunmak, ülke ve dünya gündemindeki ilaç sorunlarıyla ilişkili konularda görüş/değerlendirme sunmaktır. Özetle çalışma grubumuz ülkemizde bu alandaki çalışmaların, işbirliklerinin artırılmasını ve çalışmalara bilimsel ve teknik/teknolojik katkı sağlamayı hedeflemektedir.