Ayşe Başak Engin, Koordinatör

Begüm Yurdakök Dikmen

İlker Ateş

Özge Cemiloğlu Ülker

Türk Toksikoloji Derneği – İmmünotoksikoloji Çalışma Grubu

İmmünotoksikoloji, doğrudan ya da dolaylı olarak mesleki, çevresel ya da terapötik olarak maruz kalınan ksenobiyotiklerin veya biyolojik materyallerin immün sistem üzerinde meydana getirdikleri istenmeyen etkilerinin mekanizmalarını inceleyen bir bilim alanıdır. 1970’lerin başında hızla artan “çevresel maruziyetlerin immün sistem fonksiyonlarını etkileyebileceği konsepti”nin tanımlanmasıyla immünotoksikoloji alanı büyük önem kazanmıştır. Giderek endüstriyel ve tarımsal faaliyetlere bağlı çevresel kirlenmenin beklenmeyen boyutlara ulaşması, insan ve diğer canlıların ksenobiyotiklere maruziyeti ile ciddi bağışıklık sistemi sorunlarının ortaya çıkmasına sebep olmuştur. Düzenleyici otoriteler, geliştirilen bütün yeni farmasötik ajanların ve kimyasalların potansiyel immünotoksisitelerinin değerlendirilmesini talep etmektedir. Bu bağlamda, birçok alanda ksenobiyotiklere maruziyetle, immün baskılanma veya immün aktivasyon sonucu oluşabilecek toksisitenin karakterizasyonu ve toksisite riskinin değerlendirilmesi öngörülmektedir.

Meydana gelen immün bozukluklara neden olan sorumlu mekanizmalar çeşitlilik göstermektedir. Genel olarak, maruz kalınan ajanın maruziyet yolu, maruziyet yoğunluğu ve fizikokimyasal özelliklerine göre hedef organ ve dokularda sebep olduğu aşırı duyarlılık reaksiyonları, organizmada immün baskılanma, immün uyarı, otoimmünite veya otoimmünite benzeri hastalıklar ve kronik inflamatuar hastalıklar gibi immün sistem fonksiyon bozukluklarına yol açar. Sonuçta, organizmada lokal veya sistemik hasar meydana gelir. Diğer taraftan, koruyucu bağışıklığın sağlanmasında önemli rolü olan aşıların içerdiği adjuvan maddeler, immün sistemi uyarırken immünotoksik etkiler gösterebilmektedir. Bu nedenle aşı uygulamalarında akut lokal ve sistemik immün reaksiyonların tanımlanması, aşı araştırmalarında büyük önem taşımaktadır. Tedavi amacıyla kullanılan immün düzenleyici monoklonal antikorlar büyük bir potansiyele sahip olmalarına rağmen, gösterdikleri aşırı veya uygunsuz immünofarmakolojik etkileri nedeni ile akut veya gecikmiş tip immünotoksisiteye neden olabilmektedir.

Günlük yaşamda benzersiz özellikleri nedeniyle endüstriyel ve tıbbi alanda giderek kullanımı artan nanopartiküller ve nanomateryaller bir taraftan dokularda birikerek fizikokimyasal özelliklerine bağlı olarak hücresel düzeyde çeşitli immünotoksik etkiler meydana getirirken, diğer taraftan hapten ya da adjuvan özellik gösterip proinflammatuar veya otoimmün yanıta neden olabilirler.

Doğadaki tüm canlılar yüksek miktarlarda çevresel kirleticilere maruz kalmaktadır. Gıda zinciri ve doğadaki denge göz önüne alındığında, bu canlılarda çevresel kirleticilerin toksik düzeyde birikmesi sonucu immün sistem üzerinde meydana getireceği olası etkilerin tayin edilmesi büyük önem taşımaktadır.

Günümüzde ksenobiyotiklerin immün sistem fonksiyonları üzerinde meydana getireceği potansiyel etkilerin değerlendirilmesinin zorluğu nedeniyle epidemiyolojik çalışmalarda “weight of evidence” yaklaşımı kullanılmaktadır. Buna karşılık, ilaçlar, kozmetik ürünler ve pestisitler gibi çeşitli kimyasalların immün sistem üzerindeki etkilerinin değerlendirilmesinde deney hayvanı modelleri tercih edilmektedir. Ancak, deney hayvanlarının kullanımında maliyet ve etik endişelere ek olarak, risk değerlendirmelerinde elde edilen sonuçların insanlara uyarlanmasında sorunlarla karşılaşılması nedeniyle in vitro yöntemler daha fazla ağırlık kazanmıştır. Bu nedenle, maruziyet sonucunda moleküler düzeyde meydana gelen anatomik ve fonksiyonel değişiklikler, in vitro modellerde doğal ve kazanılmış bağışıklık sistem hücrelerinin proliferasyonu, gen expresyonları ve protein sentezi gibi fonksiyonel belirteçlerle tanımlanmaktadır. Özellikle, immün baskılayıcı ajanlara maruziyette, immün fonksyion-konakçı direnci arasındaki ilişkinin lojistik regresyon ve standart regresyon modelleri ile değerlendirilebilmesi için mekanistik yaklaşımlı modeller ile deneysel tasarımlar yapılmaktadır. Bu bağlamda, değerlendirilebilecek kritik noktaların tanımlanması ve şüpheli immünotoksik ksenobiyotiklerin tespitinde, deneysel modellerin ve öngörüsel immünotoksisite test stratejilerinin geliştirilmesi immünotoksikolojinin temel hedeflerindendir. İmmünotoksisite risk değerlendirilmesindeki en önemli kısıtlamalardan biri de insan verilerinin eksikliğidir. Epidemiyolojik verilerin azlığı nedeniyle, maruziyet ile immün baskılanma sonucu meydana gelen hastalıklar arasında doğrudan ilişki kurulabilmesinde zorluklar yaşanmaktadır. Ancak, farklı örneklem genişliklerinde, kesitsel, retrospektif veya prospektif insan çalışmaları yapılabileceği gibi doğrudan randomize epidemiyolojik verilerin değerlendirilmesi de tercih edilebilmektedir. Bu kapsamda epidemiyolojik, klinik, deneysel in vivo veya in vitro çalışmalar, gelişimsel immünotoksisite, immünotoksikogenomik, dokulara özel immünotoksisite konularında gerçekleştirilmektedir.

Aslında, immünotoksikoloji çalışmalarının standardize ve valide edilmesinde mevcut testler temel, odaklı ve araştırma amaçlı olmak üzere üç gruba ayrılmaktadır. Temel testlerde ksenobiyotiklerin immün yetmezlik, aşırı duyarlılık cevapları ve otoimmünite potansiyelleri değerlendirilirken temel testlerin sonuçlarının anormal çıktığı durumlarda, etki şekline göre odaklı testler yapılmaktadır. Uygulanan diğer testler ise araştırma amaçlı olarak kabul edilmektedir.

İmmünotoksisite yolaklarının aydınlatılması, ksenobiyotiklerin proinflammatuar ve immündüzenleyici özelliklerinin ve toksik etkilerinin moleküler ve hücresel yolaklarının tespit edilmesi, gelişimsel immünotoksisitenin değerlendirilmesi; immünotoksikolojinin güncel konuları arasında yer almaktadır. Günümüzde halen ilaçlar veya ilaç olmayan kimyasalların gelişimsel immünotoksisitesinin değerlendirilmesinde herhangi bir düzenleyici kılavuz bulunmamaktadır.

a) İmmün sistem fonksiyonlarının bir test şeması içinde değerlendirilmesinin hangi durumlarda gerekli olduğu,
b) immün sistemin fonksiyonel değerlendirmesi için hangi parametrelerin ölçümlerinin yeterli olduğu,
c) uygun gelişimsel immünotoksisite verilerinin nasıl ve ne zaman toplanması gerektiği,
d) immün baskılanmayı tayin etmek için tasarlanmış test stratejilerinin immün sistemin bütün fonksiyonlarını (immün baskılanma, aşırı duyarlılık reaksiyonları, otoimmünite ve kontrolsüz inflamasyon gibi) değerlendirmek için nasıl düzenlenebileceği,
e) gelişmekte olan immün sistem, yaşlılar ve immün yetmezliği bulunan riskli grupların ne şekilde değerlendirilmesi gerektiği,

immünotoksikolojinin halen açıklığa kavuşturulamamış önemli konularıdır. Bu nedenle, yeni in vivo ve in vitro optimize modeller, son ölçüm noktaları ve biyobelirteçler, hastalarda terapötik ajanların güvenli şekilde kullanımı ve ksenobiyotiklerin immünotoksisitelerinin tanımlanması için gereklidir. Gelişmekte olan bu bilim alanında deneysel modeller ve klinik araştırmalardan elde edilen veriler ile in vitro çalışma sonuçlarının bilim insanları arasında paylaşılması ve ortak projeler üretilmesinde immünotoksikoloji bilim alanını seçenlere önemli görevler düşmektedir.

Yukarıdaki bilgiler ışığında, Türk Toksikoloji Derneği’nin çatısı altında yer alan “İmmünotoksikoloji çalışma grubu”nun amacı, bu alanla ilgili çalışma yapan bilim insanlarının aynı çalışma grubu kapsamında bir araya gelmesi ile bilgi birikimi ve paylaşımını artırmasıdır. İmmünotoksikolojik özgün belirteçlerin tespit edilmesi, deneysel yöntemlerin ve test stratejilerinin geliştirilmesi, insan sağlığına karşı oluşabilecek riskin öngörülmesi ve risk değerlendirme kılavuzlarının düzenlenmesi başlıca çalışma konularını oluşturmaktadır. Sonuçta; deneysel immünotoksikoloji çalışmalarından veya epidemiyolojik araştırmalardan elde edilen verilerin yorumlanması ve kantitatif risk değerlendirmesi, pratik hayatta uygulanabilecek grup önerileri olarak sunulabilecektir. Çalışma grubumuz, ülkemizde “İmmünotoksikoloji” bilim alanının dünya standartlarına ulaşmasına katkıda bulunulması ve yaygınlaştırılması, yeni yetişmekte olan bilim insanlarına “İmmünotoksikoloji” alanında eğitim verilmesi ve farkındalık sağlanması, uluslararası derneklerin düzenlediği toplantılarda “İmmünotoksikoloji” alanında etkinliğin artırılması ve ülkemizin bu alanda tanıtılması, Türk Toksikoloji Derneği tarafından “İmmünotoksikoloji” alanında diğer ülkelerle ortak faaliyetlerin yürütülmesi konusunda çalışmalarını sürdürmeyi amaçlamaktadır.